1. Anwendungsbereich und Anwendung dieses Dokuments
Dieses Dokument enthält folgende Anforderungen für ein nach GMP+ zertifiziertes Unternehmen, das kritische Zusatzstoffe und/oder Tierarzneimittel verarbeitet:
- Überwachung von Rückständen
- Homogenität
2. Überwachung von Rückständen
2.1. Anwendung der HACCP-Grundsätze
Ein nach GMP+ zertifiziertes Unternehmen muss Lenkungsmaßnahmen festlegen, um dafür zu sorgen, dass Rückstände kritischer Zusatzstoffe und Tierarzneimittel die in Appendix 2 festgestellten Grenzwerte nicht überschreiten.
Anmerkung: Mögliche und oft verwendete Lenkungsmaßnahmen sind:
- Verwendung dedizierter Produktions- und Transportlinien an einem Standort
- Spülen/Feststellung der Reihenfolge: siehe Abschnitt 2.2
- Physische Reinigung
- eine Kombination der vorgenannten Lenkungsmaßnahmen.
Jede Maßnahme oder Kombination von Maßnahmen zur Überwachung von Rückständen kritischer Zusatzstoffe oder Tierarzneimittel muss validiert werden.
- Die Validierung von Lenkungsmaßnahmen, die bei nicht dedizierten Produktions-/Transportlinien angewendet werden, muss eine Analyse von mindestens zwei repräsentativen Futtermittelproben enthalten, für die in Appendix 2 Grenzwerte festgestellt wurden.
- Bei der Verwendung dedizierter Produktions-/Transportlinien muss das Unternehmen nachweisen und dokumentieren, dass Grenzwerte für Rückstände, die in Appendix 2 festgelegt sind, nicht überschritten werden.
Die langfristige Wirksamkeit der Lenkungsmaßnahmen muss mindestens einmal pro Quartal überprüft werden. Das geschieht, indem in einer repräsentativen Probe das Rückstandsniveau der verarbeiteten kritischen Zusatzstoffe oder Tierarzneimittel analysiert wird.
Wenn das Unternehmen verschiedene Arten kritischer Zusatzstoffe und/oder Tierarzneimittel verarbeitet, müssen diese abwechselnd analysiert werden.
Zum Beispiel verarbeitet Ihr Unternehmen sechs verschiedene Kokzidiostatika. In diesem Fall müssen Sie alle sechs Kokzidiostatika ins Analysenschema aufnehmen: Im 1. Quartal analysieren Sie auf Rückstände von Kokzidiostatikum A, im 2. Quartal auf Rückstände von Kokzidiostatikum B usw. Nach sechs Quartalen (1,5 Jahre) haben Sie analysiert, ob Rückstände aller verwendeten Kokzidiostatika vorhanden sind, und können anschließend erneut mit der Analyse auf Rückstände von Kokzidiostatikum A beginnen.
Die Analyse muss von einem dafür zugelassenen Labor durchgeführt werden (siehe dazu TS1.2 Beschaffung).
2.2. Zusatzanforderungen ans Spülen
Eine häufig verwendete Lenkungsmaßnahme ist das „Reinigen“ der Produktionsanlage durch Spülen mit einem Futtermittel unmittelbar nach der Herstellung eines Futtermittels, in dem ein kritischer Zusatzstoff oder ein Tierarzneimittel verarbeitet wurde.
Dabei gelten folgende Anforderungen:
- Das Spülen muss mit einer festgestellten, validierten Menge an Futtermittel durchgeführt werden. Diese Partiegröße entspricht der Partiegröße, die im Rahmen der normalen Tagesproduktion verwendet wird, es sei denn, das Unternehmen weist aufgrund einer standortspezifischen Untersuchung nach, dass eine kleinere Partiegröße für die Reinigung ausreicht. Die Validierung muss die Analyse von mindestens zwei repräsentativen Proben umfassen.
- Wenn ein Einzelfuttermittel zum Spülen verwendet wird, muss dieses Einzelfuttermittel anschließend äußerst sorgfältig behandelt und verarbeitet werden, und zwar auf der Grundlage einer Gefahrenanalyse.
- Wenn es in den Handel gebracht wird, muss das Einzelfuttermittel, das zum Spülen verwendet wird, den geltenden Gesetzen entsprechen. Die Grenzwerte für kritische Zusatzstoffe/Tierarzneimittel (Appendix 2) dürfen dabei auf keinen Fall überschritten werden.
- Wenn die Anlage anhand einer berechneten Produktionsreihenfolge auf der Grundlage der gemessenen Verschleppungsrate gespült wird, dann kann die regelmäßige Bestätigung der Wirksamkeit (wie in Abschnitt 2.1 vorgeschrieben) reduziert werden, sofern die Methode zum Messen der Verschleppungsrate den Kriterien in Appendix 1 entspricht.
- Bei der Auswahl der Spülmethode berücksichtigt das Unternehmen die im jeweiligen Land geltende Futtermittelgesetzgebung einschließlich der Auslegung durch die zuständigen Behörden.
Alle Abweichungen von den vorstehenden Anforderungen müssen begründet und dokumentiert werden.
Vorzugsweise sollte anhand einer berechneten Produktionsreihenfolge auf der Grundlage der gemessenen Verschleppungsraten gespült werden.
3. Homogenität
Jeder Mischer, in dem Trockenmischungen mit kritischen Zusatzstoffen oder Tierarzneimitteln hergestellt werden, muss getestet werden, um die Homogenität nachzuweisen. Die Methode, die zur Messung der Homogenität angewandt wird, muss den Kriterien in Appendix 1 entsprechen.
Je nach der angewandten Methode müssen die Ergebnisse anhand der Grenzwerte aus den nachstehenden Tabellen ausgelegt werden.
Die Bestimmung der Homogenität mittels direkter Methoden
| Wahrscheinlichkeit p | Bewertung |
| p ≤ 1% | Unzureichend |
| 1% < p ˂ 5% | Wahrscheinlich wesentliche Abweichung. Es lässt sich keine eindeutige Aussage machen. Der Test muss wiederholt werden. |
| p ≥ 5% | Gute Homogenität |
Die Bestimmung der Homogenität mittels indirekter Methoden
| Variationskoeffizient (VarK) | Bewertung |
| VarK ≤ 8% | Gute Homogenität |
| 8% < VarK ˂ 12% | Akzeptable Homogenität |
| VarK ≥ 12% | Unzureichend |
Wenn festgestellt wird, dass die Homogenität der Mischung nicht ausreichend ist, muss das nach GMP+ zertifizierte Unternehmen eine Ursachenanalyse durchführen, Korrekturmaßnahmen ergreifen und einen weiteren Homogenitätstest ausführen, um zu verifizieren, dass die ergriffenen Maßnahmen wirksam sind, um eine ausreichende Homogenität zu erreichen.
Appendix 1: Kriterien zur Messung der Verschleppungsrate und Homogenität
Die nachstehende Tabelle enthält Mindestkriterien für die Messung der Verschleppungsrate und Homogenität. Da es zwischen den Methoden zur Messung der Verschleppungsrate und Homogenität Überschneidungen geben kann, kombinieren viele Unternehmen die Messung der Verschleppungsrate und Homogenität. Hinweis: Es besteht keine Verpflichtung, die beiden Messungen zu kombinieren.
In manchen Ländern sind spezielle Anforderungen an die Messung der Verschleppungsrate und Homogenität gesetzlich festgelegt. Diese Messmethoden werden akzeptiert.
Erläuterung zur nachstehenden Tabelle:
In manchen Fällen sind verschiedene Kriterien angegeben (z. B. Messmethode), aber wenn die Kriterien für Verschleppungsrate und Homogenität identisch sind, werden sie in der Tabelle nicht getrennt (z. B. Markierungsstoff).
| | Homogenität | Verschleppung |
| Messmethode Siehe Tipp 1, 2 und 3 |
o Direkte Methoden basieren auf der Zählung von Partikeln. Die Anwendung dieser Methoden führt zu Analyseergebnissen, die als Poisson-Verteilungen analysiert werden. Die Homogenität wird als Wahrscheinlichkeit ausgedrückt (p). o Indirekte Methoden basieren auf der Bestimmung der Konzentration einer Substanz. Die Anwendung dieser Methoden führt zu Analyseergebnissen, die als normale Verteilungen analysiert werden. Die Homogenität wird durch den Variationskoeffizienten (VarK) ausgedrückt. |
|
| Turnus | Die Verschleppungsrate und die Homogenität müssen bei der ersten Verwendung einer Anlage und erneut nach einer wesentlichen Änderung der Anlage gemessen werden. | |
| Ferner, mindestens alle 4 Jahre | Ferner, mindestens alle 2 Jahre | |
| Markierungsstoff Siehe Tipp 1 |
Anmerkung: Makroelemente (z. B. Ca, Na) dürfen nicht zum Messen der Verschleppungsrate und Homogenität von Mischungen verwendet werden, die kritische Zusatzstoffe/Tierarzneimittel enthalten. | |
| Probenahme und Analyse |
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| Prozessparameter |
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| Berichterstattung |
| |
Verwenden Sie nach Möglichkeit denselben Markierungsstoff/dieselbe Methode, um bessere Vergleiche zu früheren Tests anstellen zu können.
Der Markierungsstoff muss denselben Weg durch die Anlage nehmen wie der kritische Zusatzstoff und/oder das Tierarzneimittel.
Die GMP+-Supportdokumente enthalten eine ausführlichere Beschreibung der Methoden zur Messung der Verschleppungsrate und Homogenität (vgl. S9.14 Methoden zur Messung der Verschleppungsrate & Homogenität kritischer Zusatzstoffe und Tierarzneimittel).
Appendix 2: Rückstandshöchstwerte
Die nachstehende Tabelle enthält die Rückstandshöchstwerte für kritische Zusatzstoffe/Tierarzneimittel:
| Kritische Zusatzstoffe (Kokzidiostatika) | Futtermittel | Höchstgehalt in mg/kg (ppm) auf der Grundlage eines Futtermittels mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 12 % |
| Lasalocide A- natrium | Einzelfuttermittel | 1,25 |
| Mischfuttermittel für:
| 1,25 1,25 1,25 3,75 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Lasalocid A-Natrium nicht verwendet werden darf. | () | |
| Narasin | Einzelfuttermittel | 0,7 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,7 2,1 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Narasin nicht verwendet werden darf. | () | |
| Salinomycin-natrium | Einzelfuttermittel | 0,7 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,7 0,7 2,1 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Salinomycin-Natrium nicht verwendet werden darf | () | |
| Monensin natrium | Einzelfuttermittel | 1,25 |
| Mischfuttermittel für:
| 1,25 1,25 3,75 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Monensin-Natrium nicht verwendet werden darf | () | |
| Semduramicin- natrium | Einzelfuttermittel | 0,25 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,25 0,25 0,75 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Semduramicin-Natrium nicht verwendet werden darf. | () | |
| Maduramicin Ammonium Alpha | Einzelfuttermittel | 0,05 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,05 0,05 0,15 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Maduramicin-Ammonium-Alpha nicht verwendet werden darf | () | |
| Robenidin Hydrochlorid | Einzelfuttermittel | 0,7 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,7 0,7 2,1 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen die Verwendung von Robenidin-Hydrochlorid nicht gestattet ist. | () | |
| Decoquinat | Einzelfuttermittel | 0,4 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,4 1,2 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Decoquinat nicht verwendet werden darf. | () | |
| Halofuginon- hydrobromid | Einzelfuttermittel | 0,03 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,03 0,03 0,09 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen die Verwendung von Halofuginonhydrobromid nicht gestattet ist. | () | |
| Nicarbazin | Einzelfuttermittel | 1,25 |
| Mischfuttermittel für:
| 1,25 3,75 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Nicarbazin (in Kombination mit Narasin) nicht verwendet werden darf. | () | |
| Diclazuril | Einzelfuttermittel | 0,01 |
| Mischfuttermittel für:
| 0,01 0,01 0,03 | |
| Vormischungen zur Verwendung in Futtermitteln, in denen Diclazuril nicht verwendet werden darf. | () | |
| Sonstige kritische Zusatzstoffe () | Futtermittel | Höchstgehalt (%) |
| | Alle Futtermittel für Nichtzieltierarten, die tierische Erzeugnisse produzieren | 1 % des Höchstgehaltes, der zum Untermischen in Futtermittel geeignet ist. () |
| | Alle sonstigen Futtermittel für Nichtzieltierarten | 3 % des Höchstgehaltes, der zum Untermischen in Futtermittel geeignet ist () |
| Tierarzneimitteln () | Futtermittel | Max. Percentage (%) |
| | Alle Futtermittel für Nichtzieltierarten | 1 % des Höchstgehaltes, der zum Untermischen in Futtermittel vorgeschrieben ist () |
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We have developed various supporting materials for the GMP+ Community. These include various tools, ranging from Frequently Asked Questions (FAQ) lists to webinars and events.
Supporting materials related to this document (Guidelines and FAQ’s)
We have made documents available which give guidance to the GMP+ requirements as laid down in the module GMP+ FSA and GMP+ FRA. These documents give examples, answers to frequently asked questions or background information.